注射用重组人干扰素β-1b

注射用重组人干扰素β-1b

注射用重组人干扰素β-1b

Recombinant human interferon beta-1b for injection

Zhusheyong Chongzuren Ganraosu Beita Yibi

·最近两年内有两次及以上复发的复发缓解型多发性硬化的病人。·继发进展型多发性硬化的病人，具有以复发为迹象的活动性病变。

使用重组人干扰素β-1b的治疗应该在有治疗该病经验的医生指导下进行。成人重组人干扰素β-1b的推荐剂量为250μg(8.0MIU)，溶解为1ml的溶液(参见“使用/操作说明”)，隔日皮下注射。儿童和青少年未在儿童和青少年中进行过正式的临床试验或药代动力学研究，不过有限的已公布数据显示，对12至16岁的青少年隔日皮下注射重组人干扰素β-1b8.0MIU其安全性与在成人中观察到的一致。没有在12岁以下儿童中使用本品的信息，因此，本品不应用于此年龄组。在开始治疗时一般推荐采用剂量滴定的方法。患者开始应隔日皮下注射62.5μg(0.25ml)，然后慢慢升至隔日250μg(1.0ml)的剂量(见表A)。如果发生任何显著不良反应可调整滴定时段。为了获得充分疗效，应达到隔日250μg(1.0ml)的剂量。表A：剂量滴定时间表* 治疗天数 剂量 容积 1，3，5 62.5μg 0.25ml 7，9，11 125μg 0.5ml 13，15，17 187.5μg 0.75ml 19，21，23等 250μg 1.0ml *如果发生任何显著不良反应可调整滴定时段。最佳剂量未被完全阐明。目前尚不清楚患者的疗程应多长。目前，对于复发缓解型多发性硬化患者，积累了长达5年的临床对照试验的随访数据，对继发进展型多发性硬化患者则有长达3年的跟踪随访数据，同时对继发进展型多发性硬化患者也积累了长达4.5年的无对照跟踪随访数据。对于复发缓解型多发性硬化，前两年的治疗已被证明有效，后三年获得的数据表明重组人干扰素β-1b在整个时期具有持续的治疗效果。对于继发进展型多发性硬化，在对照性临床试验条件下进行长达三年的治疗，得到的两年的有限数据表明疗效确切。对于具有单个临床事件提示多发性硬化的患者，两年内疗效确切。不推荐对最近两年内复发少于两次的复发缓解型多发性硬化患者或最近两年内无活动性病变的继发-进展型多发性硬化的患者使用本品进行治疗。如果患者无响应，例如EDSS评分在六个月内维持稳定的级数，或在一年的重组人干扰素β-1b治疗期中至少需要三个疗程的促肾上腺皮质激素(ACTH)或皮质类固醇治疗，使用本品的治疗应停止。

0.3mg/支。配制好的溶液中每ml含有重组人干扰素β-1b250μg(8.0MIU)。

化学名称：重组人干扰素β-1b分子量：19878±2Da所用辅料：小瓶(用于配制注射用溶液的粉末)：人白蛋白、甘露醇稀释液(氯化钠溶液5.4mg/ml(0.54%w/v))：氯化钠、注射用水

白色块状疏松体，用附带稀释液溶解后呈无色或微黄色澄明液体。

安全性特征总结在治疗初期不良反应发生普遍，但通常会随着进一步治疗而减退。最常观察到的不良反应是主要由该药药理作用引起的流感样综合征(发烧、寒颤、关节痛、不适、出汗、头痛或肌肉痛)和注射部位反应。在使用重组人干扰素β-1b后经常发生注射部位反应。变红、肿胀、脱色、炎症、疼痛、超敏、坏死或非特异性反应和使用本品明显相关。在开始治疗时通常推荐使用剂量滴定以增加对本品的耐受性(见用法用量)。也可通过使用非甾体类抗炎药来减轻流感样症状。注射部位反应的发生可通过使用自动注射器来减少。不良反应列表下面列出的不良反应来源于本品的临床试验报告(表1，不良事件和实验室异常)和上市后监测(表2，频率-已知-根据汇总临床试验报告得出的报告率，按非常常见≥1/10，常见≥1/100至＜1/10，少见≥1/1,000至＜1/100，罕见≥1/10,000至＜1/1,000，非常罕见＜1/10,000进行分类)。因为多发性硬化患者使用本品的经验有限，因此可能有尚未观测到的非常罕见的不良事件。表1(发生率≥10%的不良事件和实验室异常和相应的安慰剂下发生率；根据临床试验报告的发生率＜10%的显著相关副作用) 系统器官分类 不良事件和实验室异常 单个事件提示多发性硬化 (BENEFIT试验) 继发进展型多发性硬化 (欧洲试验) 继发进展型多发性硬化 (北美洲试验) 复发缓解型多发性硬化 重组人干扰素β-1b 250μg (安慰剂) n=292(n=176) 重组人干扰素β-1b 250μg (安慰剂) n=360(n=358) 重组人干扰素β-1b 250μg (安慰剂) n=317(n=308) 重组人干扰素β-1b 250μg (安慰剂) n=124(n=123) 感染及侵染类疾病 感染 6%(3%) 13%(11%) 11%(10%) 14%(13%) 脓肿 0%(1%) 4%(2%) 4%(5%) 1%(6%) 血液和淋巴系统异常 淋巴细胞计数减少(＜1500/mm3)abd 79%(45%) 53%(28%) 88%(68%) 82%(67%) 绝对嗜中性粒细胞计数减少(＜1500/mm3)abcd 11%(2%) 18%(5%) 4%(10%) 18%(5%) 白细胞计数减少(＜3000/mm3)abcd 11%(2%) 13%(4%) 13%(4%) 16%(4%) 淋巴结病 1%(1%) 3%(1%) 11%(5%) 14%(11%) 代谢及营养类疾病 血糖降低(＜55mg/dl)a 3%(5%) 27%(27%) 5%(3%) 15%(13%) 精神病类 抑郁 10%(11%) 24%(31%) 44%(41%) 25%(24%) 焦虑 3%(5%) 6%(5%) 10%(11%) 15%(13%) 神经系统疾病 头痛b 27%(17%) 47%(41%) 55%(46%) 84%(77%) 头晕 3%(4%) 14%(14%) 28%(26%) 35%(28%) 失眠 8%(4%) 12%(8%) 26%(25%) 31%(33%) 偏头痛 2%(2%) 4%(3%) 5%(4%) 12%(7%) 感觉异常 16%(17%) 35%(39%) 40%(43%) 19%(21%) 眼器官疾病 结膜炎 1%(1%) 2%(3%) 6%(6%) 12%(10%) 视力异常b 3%(1%) 11%(15%) 11%(11%) 7%(4%) 耳及迷路类疾病 耳痛 0%(1%) ＜1%(1%) 6%(8%) 16%(15%) 心脏器官疾病 心悸c 1%(1%) 2%(3%) 5%(2%) 8%(2%) 血管与淋巴管类疾病 血管舒张 0%(0%) 6%(4%) 13%(8%) 18%(17%) 高血压d 2%(0%) 4%(2%) 9%(8%) 7%(2%) 呼吸系统、胸部及纵膈疾病 上呼吸道感染 18%(19%) 3%(2%) 鼻窦炎 4%(6%) 6%(6%) 16%(18%) 36%(26%) 咳嗽增加 2%(2%) 5%(10%) 11%(15%) 31%(23%) 呼吸困难c 0%(0%) 3%(2%) 8%(6%) 8%(2%) 胃肠系统疾病 腹泻 4%(2%) 7%(10%) 21%(19%) 35%(29%) 便秘 1%(1%) 12%(12%) 22%(24%) 24%(18%) 恶心 3%(4%) 13%(13%) 32%(30%) 48%(49%) 呕吐b 5%(1%) 4%(6%) 10%(12%) 21%(19%) 腹部疼痛d 5%(3%) 11%(6%) 18%(16%) 32%(24%) 肝胆系统疾病 丙氨酸氨基转移酶升高(SGPT＞5倍基线)abcd 18%(5%) 14%(5%) 4%(2%) 19%(6%) 天门冬氨酸氨基转移酶升高(SGOT＞5倍基线)abcd 6%(1%) 4%(1%) 2%(1%) 4%(0%) 皮肤和皮下组织疾病 皮肤异常 1%(0%) 4%(4%) 19%(17%) 6%(8%) 皮疹bd 11%(3%) 20%(12%) 26%(20%) 27%(32%) 肌肉骨骼和结蹄组织疾病 张力亢进d 2%(1%) 41%(31%) 57%(57%) 26%(24%) 肌痛cd 8%(8%) 23%(9%) 19%(29%) 44%(28%) 肌无力 2%(2%) 39%(40%) 57%(60%) 13%(10%) 背痛 10%(7%) 26%(24%) 31%(32%) 36%(37%) 肢体疼痛 6%(3%) 14%(12%) 0%(0%) 肾脏和泌尿系统疾病 尿潴留 1%(1%) 4%(6%) 15%(13%) 尿蛋白阳性(＞1+)a 25%(26%) 14%(11%) 5%(5%) 5%(3%) 尿频 1%(1%) 6%(5%) 12%(11%) 3%(5%) 小便失禁 1%(1%) 8%(15%) 20%(19%) 2%(1%) 尿急 1%(1%) 8%(7%) 21%(17%) 4%(2%) 生殖系统及乳腺疾病 痛经 2%(0%) ＜1%(＜1%) 6%(5%) 18%(11%) 月经紊乱c 1%(2%) 9%(13%) 10%(8%) 17%(8%) 子宫出血 2%(0%) 12%(6%) 10%(10%) 15%(8%) 阳萎 1%(0%) 7%(4%) 10%(11%) 2%(1%) 全身性疾病和给药部位各种反应 注射部位反应(多种)bcde 52%(11%) 78%(20%) 89%(37%) 85%(37%) 注射部位坏死cd 1%(0%) 5%(0%) 6%(0%) 5%(0%) 流感样症状bcdf 44%(18%) 61%(40%) 43%(33%) 52%(48%) 发烧bcd 13%(5%) 40%(13%) 29%(24%) 59%(41%) 疼痛 4%(4%) 31%(25%) 59%(59%) 52%(48%) 胸痛d 1%(0%) 5%(4%) 15%(8%) 15%(15%) 外周水肿 0%(0%) 7%(7%) 21%(18%) 7%(8%) 虚弱c 22%(17%) 63%(58%) 64%(58%) 49%(35%) 寒颤bcd 5%(1%) 23%(7%) 22%(12%) 46%(19%) 出汗c 2%(1%) 6%(6%) 10%(10%) 23%(11%) 不适c 0%(1%) 8%(5%) 6%(2%) 15%(3%) a实验室异常 b与使用本品治疗首次事件提示多发性硬化发作的患者显著相关，p＜0.05. c与使用本品治疗复发缓解型多发性硬化(RRMS)显著相关，p＜0.05. d与使用本品治疗继发进展型多发性硬化(SPMS)显著相关，p＜0.05. e注射部位反应(多种)包括所有发生在注射部位的不良事件。如以下项目：注射部位出血、注射部位过敏、注射部位炎症、注射部位结块、注射部位坏死、注射部位疼痛、注射部位反应、注射部位水肿和注射部位萎缩。 f流感样综合征表示流感症状和/或发烧、寒颤、肌痛、不适、出汗中至少两种不良反应的结合。 #在BENEFIT随访试验中，未观察到倍泰龙已知风险特点变化。 使用了最恰当的MedDRA术语来描述某一反应及其同义词和相关情况。表2：上市后监测期间识别的药品不良反应(ADR)(频率-已知-根据汇总临床试验数据计算N=1093) 系统器官类别 非常常见(≥1/10)1 常见(≥1/100，＜1/10)1 少见(≥1/1,000，＜1/100)1 罕见(≥1/10,000，＜1/1,000)1 频率未知 血液及淋巴系统疾病 贫血 血小板减少 血栓性微血管病，包括血栓性血小板减少性紫癜/溶血性尿毒症综合征3 免疫系统疾病 过敏反应 患有单克隆丙种球蛋白病的毛细血管渗漏综合征2 内分泌系统疾病 甲状腺机能减退 甲状腺机能亢进、甲状腺功能异常 代谢及营养类疾病 体重增加、体重下降 血甘油三酯升高 厌食2 精神病类 意识模糊状态 自杀企图(见第4.4节)、情绪不稳 神经系统疾病 抽搐 心脏器官疾病 心动过速 心肌病2 呼吸系统、胸部及纵膈疾病 支气管痉挛 脉动高血压4 胃肠系统疾病 胰腺炎 肝胆系统疾病 血胆红素升高 γ-谷氨酰转肽酶升高、肝炎 肝损伤(包括肝炎)，肝衰竭2 皮肤及皮下组织类疾病 荨麻疹、瘙痒、脱发 皮肤褪色 肌肉骨骼及结缔组织疾病 关节痛 药物诱发的红斑狼疮 肾脏及泌尿系统疾病 肾病综合征，肾小球硬化症(见第4.4节)2，3 生殖系统及乳腺疾病 月经过多 1根据汇总的临床试验得出的发生率(非常常见≥1/10，常见≥1/100至＜1/10、少见≥1/1000至＜1/100、罕见≥1/10000至＜1/1000、非常罕见＜1/10000)。 2ADRs仅源于上市后 3干扰素β产品的类标签(见[注意事项]) 4干扰素产品的类标签，见下文肺动脉高压部分。 使用了最恰当的MedDRA术语来描述某一反应及其同义词和相关情况。脉动高血压已有关于干扰素β产品的肺动脉高压不良事件的报告。报告的不良事件发生于不同的时间点，包括开始使用干扰素β的几年之内。

本品在下列情况下禁止使用：-妊娠(见【孕妇及哺乳期妇女用药】)-有天然或重组干扰素β、人白蛋白或任何辅料过敏史的患者-有严重的抑郁性疾病和/或自杀意念的患者(见【注意事项】和【不良反应】)-有失代偿的肝脏疾病的患者(见【注意事项】、【药物相互作用】和【不良反应】)

对驾驶和机械操作能力的影响：未进行过是否影响驾驶和机械操作能力的试验。使用重组人干扰素β-1b引发的中枢神经系统相关的不良事件可能会影响易感患者驾驶和操作机械的能力。不相容性：该药物不得与“使用/操作说明”中提及的稀释液外的药物混合。使用/操作说明关于产品的详尽注射方法及注射部位选择，请参见附录“自我注射操作说明”·配制溶液将冻干的重组人干扰素β-1b配制成注射液：将带有针头的药瓶适配器连于小瓶上，将预装稀释液的注射器连于药瓶适配器上，将1.2ml稀释液(氯化钠溶液，5.4mg/ml(0.54%w/v))注入重组人干扰素β-1b的小瓶中。将粉末完全溶解，不要摇动。配制好后，从小瓶中吸入1.0ml溶液至注射器中。在注射前将小瓶和药瓶适配器从预装注射器上取下。·使用前检查在使用之前目测配制好的药液。配制好的药物为无色至微黄色，轻微乳白至完全乳白色。如果其中含有颗粒状物质或变色，使用之前就要废弃药液。·弃置任何未使用的产品或废弃材料应根据当地要求进行处理。特别警告免疫系统疾病对患有单克隆丙种球蛋白病的患者进行细胞因子治疗与全身毛细血管渗漏综合征的发生相关，可导致休克样症状和致死性后果。胃肠系统疾病有重组人干扰素β-1b使用过程中发生胰腺炎的罕见病例报告，常与高甘油三酯血症有关。神经系统疾病曾经或现在存在抑郁问题的患者，特别是有自杀意念史的患者应慎用本品(见【禁忌】)。已知抑郁和自杀意念的发生率在多发性硬化患者中有所升高，并与干扰素的使用相关。建议使用本品治疗的患者若出现任何抑郁和/或自杀意念的征兆立即向处方医生报告。在本品治疗过程中应密切监测有抑郁表现的患者并适当给予治疗，并且应该考虑停止治疗(也见【禁忌】和【不良反应】)。在两项对照的临床试验中，入选的1657名继发进展型多发性硬化的患者在抑郁和自杀意念方面，接受本品治疗和接受安慰剂治疗的患者没有显著性差异。但是由于不能排除使用本品治疗可能在个体患者身上引发抑郁和自杀意念，所以对有抑郁性疾病和自杀意念史的患者使用重组人干扰素β-1b应特别注意，如在治疗中发生此类事件应考虑停药。有癫痫发作史的患者，或正在接受抗癫痫治疗的患者，特别是那些使用抗癫痫药但是未能得到有效控制的患者应慎用本品(见【药物相互作用】和【不良反应】)。该产品含有人白蛋白，因此存在传播病毒性疾病的潜在风险。不排除传播克-雅氏病(Creutzfeld-Jacobdisease，CJD)的风险。实验室检查建议对有甲状腺功能不全病史的或有临床病征的患者定期进行甲状腺功能检查。除了监测多发性硬化患者常规要求的实验室检查外，即使无临床症状，也建议在开始本品治疗之前、治疗过程中(定期)以及治疗后检查全血细胞计数、白细胞分类、血小板计数，以及血液化学，包括肝功能检查[如AST(SGOT)，ALT(SGPT)和γ-GT的水平]。患有贫血、血小板减少、白血球减少(单独或联合)的患者可能需要加强监测全血细胞计数、WBC分类和血小板计数。发生嗜中性白血球减少症的患者应严密监测发烧或感染等症状的出现。曾有发生血小板计数锐减的血小板减少症的报告。肝胆系统疾病在临床试验中，使用本品治疗的患者常见无症状的血清转氨酶升高，大多数情况为轻度的和一过性的。与其他干扰素β一样，在使用本品的患者中曾罕见地报告过包括肝衰竭在内的重度肝损伤。最严重的情况通常发生在那些服用其他已知具有肝毒性的药物或物质的患者、或有合并病症(如转移性恶性疾病、重度感染和败血症、酗酒)的患者当中。应监测患者的肝损害迹象。如发生血清转氨酶升高应严密监测和检查，如果水平显著升高或伴有临床症状如黄疸应考虑停用本品。若没有肝损伤的临床证据，在肝酶水平恢复正常后，可以考虑在适当随访肝功能的情况下重新开始本品的治疗。肾脏及泌尿系统疾病重度肾衰竭的患者使用干扰素β时，应给予警告并考虑进行密切监测。肾病综合征在使用干扰素β产品治疗期间，已经报告了伴随不同基础肾病(包括塌陷型局灶性节段性肾小球硬化(FSGS)、微小病变性肾病(MCD)、膜增生性肾小球肾炎(MPGN)及膜性肾小球病(MGN))的肾病综合征病例。这类事件发生在治疗期间的不同时间点，且可能发生在开始干扰素β治疗数年后。建议定期监测早期体征或症状，如水肿、蛋白尿及肾功能损害，尤其对于肾病高危患者。如果发生肾病综合征，需立即进行治疗，并考虑停止使用本品。心脏器官疾病既往有心脏器官疾病的患者应慎用本品。既往有重大心脏疾病，如充血性心脏衰竭、冠状动脉疾病或心律不齐的患者，应监测其心脏状况是否出现恶化，特别是在开始使用本品进行治疗的时候。虽然本品没有任何已知的直接心脏毒性，与干扰素β相关的流感样综合征的症状可能会对既往有重大心脏疾病的患者产生负担。上市后期间曾收到过非常罕见的既往有重大心脏疾病的患者心脏状况发生恶化并暂时与开始使用本品治疗相关的报告。曾有心肌病的罕见病例报告。如果这种情况发生并怀疑与使用本品有关，应停止本品治疗。血栓性微血管病(TMA)在使用干扰素β产品治疗期间，已经报告了表现为血栓性血小板减少性紫癜(TTP)或溶血性尿毒综合征(HUS)的血栓性微血管病病例，包括死亡病例。这类事件发生在治疗期间的不同时间点，且可能发生在开始干扰素β治疗后数周至数年。早期临床特征包括：血小板减少、新发高血压、发热、中枢神经系统症状(如意识模糊和轻瘫)及肾功能损害。提示TMA的实验室检查异常包括：血小板计数减少、溶血导致的血清乳酸脱氢酶(LDH)升高及血涂片上出现裂红细胞(红细胞破裂)。因此，如果观察到TMA的临床特征，建议进一步检测血小板水平、血清乳酸脱氢酶水平、血涂片及肾功能。如果确诊为TMA，必须立即给予治疗(考虑血浆置换)，并且建议立即停用本品。全身性疾病及给药部位各种反应使用本品可能发生严重的超敏反应(罕见，但重度的急性反应，例如支气管痉挛，过敏性反应和荨麻疹)。如果反应严重，应停用本品并进行适当的医疗处理。曾有使用本品的患者出现注射部位坏死的报告(见【不良反应】)。坏死可能是大面积的，并可能累及肌肉筋膜以及脂肪，因此可能导致疤痕形成。偶尔需要清创术，少有需要皮肤移植，愈合可能需要长达6个月的时间。如果患者发生任何皮肤破裂，可能与注射部位的肿胀或排出液体有关，建议在继续注射本品前咨询医师。如果患者有多处病变，应该停用本品直至愈合。只有单个病变的患者，如果坏死不是太大面积，可以继续本品的治疗，因为有些患者的注射部位的坏死可以在本品治疗过程中逐渐愈合。为了尽可能降低注射部位坏死发生的危险，应该建议患者：·使用无菌注射技术·每次给药时轮换注射部位使用自动注射器可能会降低注射部位反应的发生。在一次对具有单个临床事件提示多发性硬化的患者进行的关键性研究中，大多数患者使用了自动注射器，结果在这次试验中观察到的注射部位反应及注射部位坏死的发生率低于其他关键性研究。应该定期检查患者自行注射的方法，尤其是在注射部位的反应已经发生的情况下。免疫原性与所有治疗用蛋白一样，使用本品可能发生免疫原性。为了监测本品抗体的产生，在对照临床试验中每隔三个月收集一次血清样品。在针对复发缓解型多发性硬化和继发进展型多发性硬化不同的对照临床试验中，通过至少两次连续的阳性滴定，23%-41%患者的血清中出现重组人干扰素β-1b的中和活性。在各项研究接下来的观察期中，43%-55%的患者在各自试验中转化为稳定的抗体阴性状态(基于两次连续的阴性滴定)。在这些研究中，中和活性的产生仅在复发方面与临床疗效的降低相关。一些分析表明在高滴度水平的中和活性的患者中这种作用可能更大。在单个临床表现事件提示多发性硬化的患者研究中，根据每6个月进行的中和活性测定，在接受倍泰龙治疗不久的患者中，32%(89)的患者观察到了至少一次中和活性；根据5年内最后一次可用评估结果，其中60%(53)的患者恢复为阴性状态。根据核磁共振成像，在该阶段内，中和活性的发生与新发活动性病灶及T2病灶体积的显著增加有关。但是，这似乎并不与临床有效性下降(根据至临床确诊多发性硬化的时间(CDMS)、至证实EDSS进展的时间和复发率)有关。中和活性的产生与新的不良事件无关。曾证明在体外本品与天然干扰素β有相互作用。然而这在体内未被研究过，它的临床重要性尚未确定。有产生中和活性并完成本品治疗的患者，但是数据非常少，不具结论性。继续或中断治疗应依据患者疾病状况的各个方面来决定，而不是仅依据中和活性的状态来决定。

·妊娠本品在妊娠患者中使用的信息有限。获得的数据显示可能会增加自然流产的风险。怀孕期间禁忌开始治疗(见【禁忌】)。·育龄妇女育龄妇女应采取合适避孕手段。若患者在使用本品时怀孕或计划怀孕，应被告知潜在的危害并考虑停止治(见“毒性研究”)。治疗之前具有高复发率的患者，在怀孕后应权衡停止治疗引起严重复发的风险和继续治疗引起自然流产增加的可能风险。·哺乳尚不清楚使用本品是否会经人类乳汁分泌。鉴于其对哺乳的婴儿造成严重不良反应的可能性，应该作出停止哺乳还是停止用药的决定。

在儿童和12岁以下的青少年中未进行过本品的疗效和安全性研究，因此，本品不应用于此年龄组。

对老年患者无特殊的剂量建议。

未曾开展重组人干扰素β-1b药物相互作用研究。本品250µg(8.0MIU)隔日给药的治疗对多发性硬化患者药物代谢的影响尚不清楚。接受本品治疗的患者，复发时接受皮质类固醇或ACTH长达28天的治疗，耐受性良好。由于缺乏对多发性硬化患者的临床经验，不推荐本品与除肾上腺皮质激素和ACTH外的其它免疫调节剂联合应用。曾有干扰素能够降低人类和动物的肝脏细胞色素P450-依赖酶活性的报导。本品与治疗指数很窄的药品，以及主要依赖肝脏细胞色素P450系统清除的药品，如抗癫痫药联合应用时应慎重。本品与对造血系统有影响的任何药物联合应用都应慎重。未曾开展与抗癫痫药的相互作用研究。

成年癌症患者在静脉给予重组人干扰素β-1b个体用量高达5500µg(176MIU)、每周3次的情况下，未曾出现危及生命的严重不良事件。

药理作用：干扰素属于细胞因子家族，为天然存在的蛋白质。干扰素的分子量范围为15,000-21,000道尔顿。已经确定有三大类干扰素：α，β和γ。干扰素α、干扰素β和干扰素γ有相互重叠的但各自独特的生物学活性。干扰素β-1b的活性有种属特异性，因此，关于干扰素β-1b最相关的药理学资料来自于人体细胞体外培养或人体体内研究。重组人干扰素β-1b具有抗病毒和免疫调节的双重作用。尚不清楚其对多发性硬化的作用机制。然而，已知其生物学反应－调节特性是通过与人体细胞表面特异性的细胞受体相互作用介导的。重组人干扰素β-1b与这些受体结合可诱导一定数目的基因物质的表达，这些物质被认为是其发挥生物学作用的介质。从使用本品治疗的患者血样中收集到的血清和细胞碎片中已经检测到部分这类物质。重组人干扰素β-1b能降低干扰素γ受体的亲和力并同时增强其内化和降解。其还能增强外周血单核细胞的抑制活性。关于本品对于心血管系统，呼吸系统和内分泌器官的功能的影响，还没有开展过单独的研究。毒性研究：未开展过急性毒性研究。因为啮齿类动物对人体干扰素β无反应，所以用恒河猴进行了重复剂量试验。曾观察到一过性高热，淋巴细胞一过性的显著升高，以及血小板和分叶中性粒细胞的一过性显著下降。没有开展过长期试验。在恒河猴身上进行的生殖研究表明本品有母体毒性并使流产率升高，并导致死胎。存活的子代动物未发现畸形。未开展对生育能力影响的研究。没有观察到对猴子发情周期的影响。使用其它干扰素的经验显示可能会对男性和女性的生育能力造成损害。在一项遗传毒性研究(Ames试验)中，没有观察到致突变作用。没有开展过致癌性研究。体外的细胞转化实验未显示重组人干扰素β-1b有致肿瘤的可能性。

患者和志愿者血清中的本品水平可以通过非完全特异性的生物测定方法进行追踪。皮下注射500µg(16.0MIU)注射用重组人干扰素β-1b，1-8小时后达最大血清浓度，约为40IU/ml。根据各项研究，估计本品的血清平均清除率和消除半衰期最大值分别为30ml·min-1·kg-1和5小时。隔日注射本品不会导致其血清水平的升高，在治疗过程中药代动力学不大可能发生变化。皮下给予本品的绝对生物利用度近似为50%。

贮藏温度不得高于25℃。不得冷冻。建议配制成溶液后立即使用。如不能，2-8℃下可保存3小时。

小瓶(装有配制注射用溶液的粉末)：3ml透明小瓶(Ⅰ型玻璃)，配有丁基橡胶塞，外封铝皮。稀释液(装有氯化钠溶液5.4mg/ml(0.54%w/v))：2.25ml预装稀释液的注射器(Ⅰ型玻璃)，内装1.2ml稀释液。包装规格：-5支装，每支含有1个装有粉末的小瓶，1个装有稀释液的预装注射器，一个带有针头的药瓶适配器或-15支装，每支含有1个装有粉末的小瓶，1个装有稀释液的预装注射器，一个带有针头的药瓶适配器。

24个月。

企业名称：BoehringerIngelheimPharmaGmbH&Co.KG 生产地址：BirkendorferStrasse65,D-88397BiberachanderRiss,Germany 【国内联系单位】 拜耳医药保健有限公司 北京市北京经济技术开发区荣京东街7号 邮政编码：100176 电话号码：01059218282 传真号码：01059218181 【免费医学咨询热线】 400-810-0360